Νέα Δεδομένα στις Μεταβολικές Λειτουργίες του Δέρματος

Χρήσιμες επιστημονικές γνώσεις για την απορρόφηση και το μεταβολισμό από το δέρμα των ενεργών συστατικών που υπάρχουν στα καλλυντικά.

Το δέρμα αποτελεί το πιο σημαντικό μέσο προστασίας του σώματος απέναντι στο περιβάλλον και τα χημικά στα οποία εκτίθεται, ωστόσο δε θεωρείται ακόμα όργανο που συσχετίζεται με τον ξενοβιοτικό μεταβολισμό.

Εμφανίζεται ως ιστός αδύναμης καταλυτικής δραστηριότητας που παράγει περιορισμένους μεταβολίτες και όπου λαμβάνουν χώρα λιγότερες αντιδράσεις.

Όμως, καθώς το δέρμα είναι το μεγαλύτερο όργανο του ανθρώπινου σώματος, ακόμα και αν παρατηρείται αδύναμη ενζυματική δραστηριότητα, αυτή παραμένει σημαντική, αν αναλογιστούμε το σύνολο της επιφάνειας που αφορά (15% επί του συνόλου του σωματικού βάρος σε σύγκριση με 2% που εκπροσωπεί το συκώτι).

Με δεδομένο ότι η 7η Ευρωπαϊκή τροποποίηση στην ντιρεκτίβα καλλυντικών απαγορεύει τις δοκιμές σε ζώα, για να διαπιστώσουμε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των νέων καλλυντικών, χρησιμοποιούμε εναλλακτικά in vitro εργαλεία και πιο συγκεκριμένα, μοντέλα ανακατασκευασμένου ανθρώπινου δέρματος, ώστε να αξιολογήσουμε την δράση διαφορετικών ενεργών συστατικών που εφαρμόζουμε στο δέρμα.

Δομή και Φυσιολογία του Δέρματος

Το δέρμα είναι το μεγαλύτερο όργανο του σώματος, καλύπτοντας μία περιοχή 2 τετραγωνικών μέτρων στους ενήλικες και βάρος 5 κιλών.

Το πάχος του ποικίλλει από 0,5 χιλ. στα βλέφαρα των ματιών έως 4 χιλ. στις φτέρνες των ποδιών μας.

Οι βασικές του λειτουργίες είναι: να μας προστατεύει από εξωτερικούς παράγοντες, να λαμβάνει τα ερεθίσματα των αισθήσεων, να ρυθμίζει την θερμοκρασία του σώματος και κυρίως να έχει βασική μεταβολική δραστηριότητα, όπως την παραγωγή βιταμίνης D και των τριγλυκεριδίων στον υποδόριο λιπώδη ιστό. 

Έτσι, το δέρμα θεωρείται ενεργός από άποψη μεταβολισμού ιστός, που περιέχει ένζυμα, ικανά να μεταβολίσουν, όχι μόνο ενδογενή χημικά, όπως υδατάνθρακες, λιπίδια, πρωτεΐνες και στεροειδείς ορμόνες, αλλά και ξενοβιοτικά.

Νέα Δεδομένα στις Μεταβολικές Λειτουργίες του Δέρματος

Όντας το μεγαλύτερο όργανο στο σώμα, το δέρμα εκτίθεται έντονα και συστηματικά σε μία μεγάλη ποικιλία ξενοβιοτικών, είτε ακούσια, μέσω περιβαλλοντικών παραγόντων ή εκούσια, μέσω φαρμάκων και καλλυντικών.

Όταν τα ξενοβιοτικά έρχονται σε επαφή με το δέρμα, οι λιπόφιλες ενώσεις μετασχηματίζονται σε πιο πολικές, υδατο- διαλυτές ενώσεις.

Αυτό επιτυγχάνεται μέσω ενζυματικών αντιδράσεων που καταλύονται από μεταβολικά ένζυμα που υπάρχουν στο δέρμα.

Όμως, ο ρόλος αυτού του μετασχηματισμού στην διαδικασία απορρόφησης, παραμένει ακόμα άγνωστος και η κατανόηση αυτών των μηχανισμών θεωρείται σημαντική για την εξήγηση της επίδρασής τους στην τοπική απορρόφηση ουσιών.

Δερματικός Μεταβολισμός

Η δραστηριότητα των μεταβολικών ενζυμικών συστημάτων και η σημασία του δερματικού μεταβολισμού των εξωγενών ξενοβιοτικών, είναι γνωστές εδώ και χρόνια.

Η έκφραση (mRna και πρωτεΐνη), καθώς και η καταλυτική δραστηριότητα διάφορων ενζύμων, έχουν καταγραφεί σε ποικίλους δερματικούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπινου αλλά και του εργαστηριακού ζωικού, κυρίως σε κερατινοκύτταρα και (για επιλεγμένα ένζυμα) σε αποθανατισμένες κυτταρικές γραμμές.

Αυτά τα ένζυμα περιλαμβάνουν οξειδοαναγωγάσες (alcohol and aldehyde dehydrogenases, NADP(H) quinone oxidoreductase), καρβοξυλεστεράσες και την πλήρη σειρά από τρανσφεράσες (sulfo-, glucuronyl, glutathione and N-acetyltransferase).

Γενικά, τα επίπεδα έκφρασης και δραστηριότητας ανά μονάδα βάρους ιστού, είναι σημαντικά χαμηλότερα από την αντίστοιχη στα ηπατικά ένζυμα (εκτός από NADP(H) quinone oxidoreductase).

Ωστόσο, οι ιστοχημικές και/ ή mRNA μελέτες, αποκαλύπτουν ότι πολλά από αυτά τα ενζυμικά συστήματα εκφράζονται σε συγκεκριμένους τύπους κυττάρων (όπως βασική επιδερμίδα, θύλακες τρίχας και σμηγματογόνοι αδένες).

Διαπιστώθηκε η παρουσία διαφορετικών ισομορφών κάποιων ενζύμων από αυτά που εκφράζονται στο ήπαρ, με κάποια από αυτά να είναι σημαντικά πιο έκδηλα στο δέρμα από ό,τι στο ήπαρ.

Τα τελευταία δέκα χρόνια, το ενδιαφέρον στον ρόλο που παίζει ο μεταβολισμός του δέρματος στην τοξικότητα (ειδικά στην ευαισθησία του δέρματος, λόγω της επερχόμενης νομοθεσίας), καθώς και στη διαδερμική απορρόφηση ενεργών συστατικών, έχει ανανεωθεί.

Η σχέση παρολαυτά μεταξύ ποσοστού απορρόφησης/ διείσδυσης και μεταβολισμού, παραμένει προς εξακρίβωση.

CYP: Ένζυμα «Κλειδί» του Μεταβολισμού

Το Κυτόχρωμα P450 (P450 ή CYP), είναι η ενζυμική οικογένεια- κλειδί, ικανή να μεταβολίζει ενεργά συστατικά στον ηπατικό και εξωηπατικό ιστό, συμπεριλαμβανομένου του δέρματος.

Το ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τα ένζυμα CYP είναι προφανές και από το γεγονός ότι τα περισσότερα ενεργά συστατικά που χρησιμοποιούν οι δερματολόγοι, είναι είτε υποστρωματικοί παρακινητές ή αναστολείς της συγκεκριμένης ενζυμικής οικογένειας.

Στο δέρμα, τα ένζυμα CYP δρουν σε διάφορα ενδογενή υποστρώματα, όπως οι βιταμίνες Α και D, οι οποίες χρησιμοποιούνται ευρέως στην αντιμετώπιση διάφορων δερματολογικών παθολογικών παθήσεων.

Επιπλέον, πολλά συστατικά σε προϊόντα προσωπικής φροντίδας, όπως και πολλά αλλεργιογόνα, τοξίνες και καρκινογόνα στα οποία εκτίθεται το δέρμα, λειτουργούν ως υπόστρωμα για τα CYP.

Απορρόφηση Συστατικών και Μεταβολισμός

Η επιστημονική κοινότητα θεωρεί ότι αυτός ο μεταβολισμός θα μπορούσε να επηρεάσει την απορρόφηση και διάχυση των μορίων που έρχονται σε επαφή με το δέρμα.

Μάλιστα, οι οδηγίες για την απορρόφηση στο δέρμα, τόσο από την Επιστημονική Κοινότητα Καταναλωτικών Προϊόντων της Ευρωπαϊκής Ένωσης (SCCP), όσο και από τον Οργανισμό Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης (OECD) συνιστούν τη διερεύνηση του μεταβολισμού των λιποφιλικών συστατικών, όπου αυτό μπορεί να βρει εφαρμογή.

Αν και η έκφραση διάφορων ενζύμων, σημαντικών στον μεταβολισμό ουσιών στο δέρμα, είναι σημαντική απόδειξη ότι το όργανο αυτό έχει την ικανότητα να μεταβολίζει ουσίες, οι άμεσες in vivo αποδείξεις πάνω σε αυτό το θέμα είναι ελάχιστες.

Τεχνικές Αξιολόγησης Μεταβολικής Διεργασίας

Χρησιμοποιώντας την τεχνική της μικροδιάλυσης σε ανθρώπινο δείγμα, οι Cross et al. κατόρθωσαν να επιδείξουν το μεταβολισμό του σαλικυλικού μεθυλίου σε σαλικυλικό οξύ εντός οργανισμού ύστερα από τοπική εφαρμογή.

Έως σήμερα δεν έχουν αξιολογηθεί άλλες τοπικές κοινές ουσίες για το δερματικό μεταβολισμό με αυτή την πολλά υποσχόμενη τεχνική. Ωστόσο, υπάρχουν πολλές μελέτες που αποδεικνύουν αυτή την ικανότητα ex vivo.

Απόδειξη του μεταβολισμού μέσω ταυτοποίησης του μεταβολίτη σε δερματικά κύτταρα σε καλλιέργεια ή εκφυτεύματα, αποδεικνύει την N-ακετυλίωση (Reilly κ.α., 2000; Bhaiya κ.α, 2006), N-υδροξυλίωση (Reilly κ.α., 2000; Roychowdhury κ.α., 2005; Bhaiya κ.α., 2006), καθώς κα την σουλφούρωση (Hamamoto και Mori, 1989; Kudlacek κ.α., 1995; Anderson κ.α., 1998).

Λόγω της δυσκολίας στην απόκτηση και διατήρηση βιώσιμου δέρματος, λίγες μελέτες είναι διαθέσιμες για τον πραγματικό δερματικό μεταβολισμό και η πλειονότητα των πειραμάτων διεξάγεται με κατεψυγμένο δέρμα που έχει ανενεργά ένζυμα βιομετατροπής.

Τα ανακατασκευασμένα μοντέλα ανθρώπινου δέρματος παρέχουν μακροπρόθεσμη βιωσιμότητα, αλλά επιδεικνύουν αδύναμη λειτουργία φράγματος και παρόλο που τα CYPs ανιχνεύονται, παρουσιάζουν χαμηλή δραστηριότητα.

Νέα Δεδομένα στις Μεταβολικές Λειτουργίες του Δέρματος

Για να ξεπεραστούν αυτοί οι περιορισμοί και να χαρακτηριστούν οι μεταβολικές ικανότητες, έχουν διεξαχθεί μελέτες, ώστε να παραχθεί μία βραχυπρόθεσμη καλλιέργεια δέρματος από αυτιά οικόσιτων χοίρων.

Συμπέρασμα

Η κερατίνη στοιβάδα δρα ως το πρώτο φυσικό όριο που παρεμποδίζει την είσοδο των μορίων που έχουν μοριακό βάρος άνω των 500 Da, καθώς και τα περισσότερα υδρόφιλα.

Οι μικρές λιπόφιλες χημικές ενώσεις διαλύονται στα λιπιδικά επίπεδα του στρώματος κερατίνης, δημιουργώντας έτσι μία δεξαμενή.

Σύμφωνα με τον πρώτο νόμο του Fick, εμφανίζεται μία κλίση συγκέντρωσης που δημιουργεί την κινητήριο δύναμη για την βραδεία απόδοση στη βιώσιμη επιδερμίδα.

Αυτές οι χημικές ενώσεις, ερχόμενες σε επαφή με τα ένζυμα CYP, βιομετατρέπονται σε υδρόφιλες, ώστε να εξασφαλίσουν ταχεία μεταφορά στο αίμα, και μετά εκκρίνονται.

Αντίστοιχα, οι μελετητές μπορούν να θεωρήσουν ότι το δέρμα λειτουργεί πρώτα ως φράγμα, μέσω της κερατίνης στοιβάδας, αλλά όταν τα λιπόφιλα ξενοβιοτικά προσπερνούν το φράγμα αυτό, η δεύτερη γραμμή άμυνας, στη βιώσιμη επιδερμίδα, μεταβολίζει αυτές τις ενώσεις για να εξασφαλίσει γρήγορη έκκριση από το σώμα και το δέρμα τότε αποκτά περιφερειακή ηπατική λειτουργία.

Κατερίνα Βασιλάτου, Χημικός, Επιστημονικός Συνεργάτης των Ελληνικών Δερμοκαλλυντικών YOUTH LAB

Κατεβάστε τώρα το Application!

Με την περιήγησή σας στο pharmamanage.gr αποδέχεστε την χρήση cookies.